還記得那篇巴甫洛夫，俄羅斯生物學的絕唱中，巴甫洛夫深表遺憾地說：“自然，人家是對的。很明顯，我們失去了一個發現真理的機會”。那個讓巴甫洛夫追悔莫及的科學家便是斯塔林。斯塔林開辟了內分泌研究的新紀元，一生曾四次“陪跑”諾獎，遺憾的是，因為缺乏英國同行生理學家的支持，他并未摘得一塊諾貝爾獎。

斯塔林與貝利斯

倫敦的伊斯靈頓，父親是律師，曾在孟買擔任王室秘書多年，每三年返回英國一次。斯塔林在伊斯靈頓和國王學院接受了早期教育，在倫敦蓋伊醫學院接受高等教育，在那里他獲得了獎學金，并且獲得了碩士學位。

1885年，19歲的斯塔林決定遵循導師的建議,訪問德國海德堡，并與著名的生理學家庫尼（W. Kuhne，1837-1900）合作。庫尼已成為消化生理學領域的先驅，在國際上獲得了公認，因引入“酶”和“胰蛋白酶”等術語而倍受贊譽。這段經歷塑造了斯塔林，成為一名杰出的生理學家的未來，讓他擺脫了經驗主義，并尋求有科學支撐的醫學治療方法。1889年，斯塔林成為蓋伊醫院的生理學講師。

青年斯塔林

圖源：Clin. Cardiol. 29, 181–182 (2006)

1890年，斯塔林在倫敦大學學院（ University College London，UCL）開始兼職工作，在那里他與貝里斯建立了友誼和終身的合作關系。

與斯塔林不同，貝利斯（William Maddock Bayliss，1860-1924）是個富裕的商業家庭的接班人，他出生于英國伍爾弗漢普頓，是家里獨子，父親是當地富裕的鐵制造商。身為一個“富二代”，貝利斯享有相對特權的私人教育，他卻很快從這些優質教育中認識到自己對醫學的興趣。隨后，進入倫敦大學學習。在這里，貝利斯受到崇尚的劍橋科學傳統的熏陶，并獲得了理學學士學位。由于這種接觸，他的早期訓練幾乎完全是在科學領域。

在倫敦大學學院，斯塔林和貝利斯兩個來自完全不同的社會背景的截然不同的人，生活軌道產生了交叉。1893年，貝利斯與斯塔林的妹妹結婚，二人關系更加緊密。

1918年，貝利斯

圖源：Wikipedia

第一個激素的發現

開創內分泌研究新紀元

斯塔林和貝利斯合作，發表了卓越的研究成果。大致分為三個階段，心臟的電動力現象（1890-1894）；腸的運動（1898–1901）；胰腺分泌的調節（1902-1905）。

十九世紀末二十世紀初，俄國消化生理學家巴甫洛夫，揭示了神經系統與消化過程的關系，使整個消化系統進入外科手術的治療范圍。可以說，巴甫洛夫的消化“神經調節”到達了前所未有的高度，當時人們堅信所有腺體分泌物都是神經調節的。

與此同時，越來越多的研究者發現，即使切斷神經，鹽酸進入食道也會引起胰液分泌，這一現象讓越來越多的研究者對神經調節產生疑問。

在眾多的研究者中，距離真理最近的是巴甫洛夫的學生。1896年，巴甫洛夫的學生—帕皮爾斯基，對”鹽酸刺激胰腺分泌"現象進行了深入研究。帕皮爾斯基對狗和貓進行了一系列長期的急性實驗，嘗試了各種切斷神經的實驗方法。在所有這些實驗情況中，帕皮爾斯基都指出，向十二指腸注入鹽酸或乙酸時，會刺激胰腺分泌。

不幸的是，他運用巴甫洛夫的“神經系統學”理論解釋了這一現象。在他1901年發表的論文中，認為這是由于連接腸道和胰腺的局部神經的功能 。

這個揭示真理的機會留給了斯塔林和貝利斯。1902年，分泌素首次被兩人發現，這是人體中第一個被分離的激素，這項具有里程碑意義的發現使醫學發生了革命性變化，甚至令這一年變成了醫學史上具有決定性意義的年份之一。

在研究胰腺和十二指腸的神經支配時，斯塔林和貝利斯重復了巴甫洛夫對腸道神經控制的實驗（巴甫洛夫因這項工作獲得1904諾貝尓生理學與醫學獎）。巴甫洛夫認為胰腺分泌完全由迷走神經控制。當酸性胃內容物進入十二指腸時，十二指腸壁中的迷走神經傳入大腦，而迷走神經傳出回到胰腺，從而刺激了胰液向十二指腸的分泌。

斯塔林和貝利斯仔細剝離了支配胰臟和十二指腸血管的所有神經。然后，他們將酸放入十二指腸，仍然發生胰腺分泌。因此，可能（但不確定）存在其他機制調節十二指腸中對酸的反應。他們基于酸導致十二指腸向血液中釋放某種物質的假說，從十二指腸刮下一些粘膜，向其中添加酸，將其磨碎過濾，然后靜脈注射到麻醉的狗中，幾秒鐘后出現胰腺分泌。這個簡單的實驗完全消除了神經的影響。

在1902年發表的研究論文上，他們表明當酸到達胃時，空腸粘膜會釋放出一種化學信使，該信史通過血液循環刺激胰腺分泌。他們將這種化學信使稱為分泌素（secretin）。1905年6月，斯塔林在皇家醫學院的克魯年講座（Croonian Lecture），“關于機體功能的化學相關性”中，首次使用“激素（hormone）”這個名稱。這篇演講內容發表在當年的《柳葉刀》雜志上。激素源自希臘語，意為“沿著血液從細胞到細胞移動的化學信使，可以協調人體不同部位的活動和生長”。

激素或化學物質的發現，以及進一步揭示激素或化學物質是由血液從產生器官攜帶到受影響的器官，徹底改變了生理學，開啟了胃腸生理學的新紀元，直接挑戰了巴甫洛夫和俄國專家當時所擁護的“神經調節”學說，為內分泌學作為醫學專科的發展奠定了基礎。

1905年，斯塔林（左上），貝利斯（右下）首次提出“激素”一詞

圖源：J Clin Gastroenterol 2001;32(3):187–192.

四次陪跑諾貝爾獎

激素發現后，斯塔林的研究重點轉移到了心血管調節的生理學上，并在此領域保持著無與倫比的地位。1918年斯塔林提出了關于哺乳動物心臟機械作用的基本定律，指出在生理狀況下，心臟的肌肉收縮力與肌肉伸展的程度成正比。他還發表了Starling曲線，顯示了心輸出量，做功量與右心房壓力或心室舒張末期容積之間的關系。

1899年，斯塔林當選為皇家學會會員，并且是生理學會的杰出成員。

第一次世界大戰（1914-1918）期間，斯塔林被任命為皇家陸軍醫療隊的成員。然而，戰時的服務讓斯塔林的研究幾乎停滯，很長一段時間里，他不再有機會發揮自己在科學研究方面的才能，直到1922年，他接受了皇家學會的研究教職。

在研究腎臟功能時，斯塔林發現（1924年），排泄濾液中丟失的水，氯化物，碳酸氫鹽和葡萄糖在腎小管（腎小球）的下端被重新吸收。他的《人類生理學原理》（1912年）不斷修訂，是國際標準教材。

盡管身體狀況每況愈下，斯塔林仍繼續與來自世界各地的同行和學生進行研究，直到1927年5月2日，在加勒比海航行中的一艘船上去世，葬于牙買加金斯敦。

斯塔林是許多外國科學組織和機構的名譽會員，但那些堪稱典范的成果卻并沒有帶來諾貝爾獎或者爵士頭銜的點綴。他不循規蹈矩的作風，加上他的尖銳批評，可能是導致了他堪稱典范的工作被無情忽視。他曾四次獲得諾貝爾獎提名，但缺乏英國同行生理學家的支持，以及本人與諾貝爾醫學委員會的爭論，可能是他未能獲得諾貝爾獎的最重要原因。

斯塔林錯失諾貝爾獎的過程令人惋惜。1913年，斯塔林第一次因“分泌素的”發現，而被提名諾貝爾獎候選人。當時諾貝爾委員會主席是瑞典生理學家約翰遜（J. E. Johansson）教授，他影響諾獎頒布超過20年之久。他先是從諾獎候選人中踢除了貝利斯。雖然約翰遜認同斯塔林的杰出工作，但是最終并沒有授予斯塔林獎項。

第一次世界大戰期間沒有諾貝爾獎獲得者。1920年，約翰遜將諾獎頒給了瑞典生理學家克羅格（August Krogh）。這似乎是斯塔林希望的喪鐘，因為他在這一年沒有被提名。隨后，在1926年，斯塔林再次因在腎臟上的工作，被提名諾獎候選人。然而，約翰遜又回歸了之前的模式，他駁斥了這項腎臟研究后，簡要回顧了斯塔林對內分泌學的貢獻，并認為斯塔林的這項工作有著無與倫的的重要性，應該獲獎。令人匪夷所思的是，他認為這項工作已經過去了25年，應該對最近的發現給予獎勵。約翰遜似乎忘記了，是他在1913年和1914年推后了斯塔林的貢獻。約翰遜退休后，后來的英國獲獎者（如Gowland Hopkins and Charles Sherrington）因其二十或三十年前所做的工作而獲獎。但是一切已經太晚，斯塔林此時已經去世，

除了評審者的任性行為，導致斯塔林錯過諾獎以外，由于斯塔林對德國的態度，斯塔林引起了諾貝爾委員會（以及約翰遜）的爭議。盡管他在戰爭中對德國人的態度是明確的，但他還是歡迎德國科學家戰后回到科學領域。亨里克森（Henriksen）寫道，“他在戰后初期曾在德國期刊上發表論文，當時英國科學界和政府的普遍態度是對德國施加嚴厲的懲罰……這可能導致了諾貝爾委員會對斯塔林的沉默態度。”

一切似乎合謀剝奪了斯塔林的諾獎。但不可否認的是，斯塔林對我們理解人體功能，尤其是維持整個組織內的液體平衡，內分泌調節功能，心臟功能的機械控制做出了巨大貢獻，也使他成為了那個時代最重要的科學家之一。

1921年左右，斯塔林在倫敦大學學院（UCL）辦公室

圖源：EMBO Rep.2005 Jun; 6(6): 490–496.

激素百年

一百年前，史達琳首次提出激素時，人們對激素或化學信使的本質幾乎一無所知。在二十世紀上半葉，研究人員將精力集中在確定這些內部信使的來源上。在短短不到二十年的時間里，科學家還成功地破譯了激素的化學性質。各類激素紛紛被發現，命名和表征，如甲狀腺，腎上腺，胰島素，雌激素，睪丸激素和孕激素。在這一時期，激素研究領域誕生了多位諾貝爾獎得主。這說明了這一新興研究領域的重要性與日俱增。

不久，內分泌學衍生出一個新的原理，即中樞神經系統與內分泌系統之間相互作用和反饋的原理。到五十年代，各種下丘腦“釋放”激素或因子，例如促甲狀腺激素釋放激素，促腎上腺皮質激素釋放因子，它們在神經和激素信號通路之間建立了重要的聯系。

自1953年，DNA雙螺旋結構被揭示，開啟了分子生物學時代，研究深入到分子層次。1956年，科學家發現cAMP作為腎上腺素和胰高血糖素的“第二信使“。隨后發現細胞膜是許多激素的主要作用部位，提出了胰島素通過調節糖向細胞內的運輸來控制糖的代謝。此后，隨著其他二級信號分子（例如三磷酸肌醇，G蛋白和致癌基因）的發現，以及基因克隆和測序技術的出現，很快幾種膜激素受體就被鑒定和表征。

七十年代以后，無細胞蛋白質合成的新方法和特定轉錄抑制劑的研究，使人們能夠更精確地分析生長激素和發育激素，如何影響其各自靶細胞中的蛋白質合成，很快研究重點轉移到了轉錄調控上。與此同時，各種激素受體，包括核受體的結構和功能紛紛被表征。

今天，激素受體在我們研究的信號傳導機制中占據著核心地位。在過去的五十年，基因克隆，細胞轉染，轉基因和基因敲除技術，X射線晶體學以及DNA-蛋白質和蛋白質-蛋白質相互作用，核磁共振分析的應用，極大地增進了我們對結構和蛋白質的了解。

最值得一提的是，自從斯塔林引入“激素”一詞以來，我們對激素的結構和功能的看法一直跟隨著技術的發展。從呼吸和糖酵解等細胞生理過程開始，人們的想法已轉移到與酶的相互作用，然后發展到亞細胞生化過程如氧化磷酸化，蛋白質和RNA合成，隨后是細胞生物學，免疫學，結構生物學和基因組學的前沿進展。

除了純粹的科學進步外，激素的研究還為人類健康，社會和經濟進步帶來了巨大的貢獻，例如避孕，體外受精和重組人激素。最近，科學家推測各種人造化學物質，可能會干擾激素系統，并引起廣泛影響之后，激素和激素調節的新陳代謝和發育這一話題也引起了公共衛生專家和廣大公眾的關注。

從斯塔林首次使用“激素”一詞以來的一百年里，激素經受住了時間的檢驗，生命科學領域取得了驚人的進步。誰能在1905年預測到，我們現在對激素的研究有如此突飛猛進的發展。科技與科學，這兩架并駕齊驅的馬車，以前所未有的速度，將激素的研究發展帶入下一個變幻莫測的一百年。

毋庸置疑，我們站在巨人的肩膀上取得了巨大的科學成果。回顧激素的一百年研究發展史，斯塔林在學術上的里程碑式的成就，值得紀念并且銘記。在他的一生中，以驚人的毅力和力量強調了基本的科學態度和思想，是一位真正的無冕之王。

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