《中國(guó)男科學(xué)雜志》2022年第5期

一、病毒致病性

二、COVID-19對(duì)男性健康影響的發(fā)病機(jī)制

SARS-CoV-2通過(guò)與ACE2受體結(jié)合直接感染并損傷細(xì)胞。在睪丸中，生精細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞等幾種主要細(xì)胞類型均高度表達(dá)ACE2mRNA。睪丸中ACE2的高表達(dá)使睪丸成為該病毒的潛在靶點(diǎn)，間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞表達(dá)ACE2，使其成為SARS-CoV-2感染的潛在部位，隨之影響精子的產(chǎn)生。間質(zhì)細(xì)胞主要分泌睪酮(Testosterone，T)來(lái)促進(jìn)體內(nèi)精子的產(chǎn)生及成熟。支持細(xì)胞在睪丸中主要起營(yíng)養(yǎng)、結(jié)構(gòu)支持和維持免疫的作用。因此，SARS-CoV-2感染后精子的產(chǎn)生和發(fā)育可能會(huì)受到影響。一項(xiàng)研究表明，一位COVID-19患者中檢測(cè)出其生精細(xì)胞損傷、間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少及中度淋巴細(xì)胞性炎癥[9]。美國(guó)一項(xiàng)研究收集了6名死于COVID-19的男性睪丸尸檢標(biāo)本，通過(guò)對(duì)標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，6例樣本中有3例樣本的精子受損。在電子顯微鏡下，還觀察到了一名患者的生精小管中存在帶刺的病毒顆粒。對(duì)該尸檢患者進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)其生精小管基底膜透明化、增厚并伴有巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，對(duì)這6個(gè)標(biāo)本進(jìn)行免疫熒光分析，結(jié)果顯示感染SARS-CoV-2的男性，睪丸內(nèi)ACE2表達(dá)量越高，精子受損風(fēng)險(xiǎn)越高[10]。

細(xì)胞因子在睪丸功能中起著至關(guān)重要的作用，主要調(diào)節(jié)正常睪丸中精子產(chǎn)生和類固醇含量。病毒感染后細(xì)胞因子濃度升高可影響精子的發(fā)生以及類固醇的產(chǎn)生[11]。SARS-CoV-2感染睪丸后產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致白細(xì)胞介素IL-1β、IL-1α、IL-6和腫瘤壞死因子TNF-α上調(diào)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生，干擾精子的發(fā)生[12]。正常睪丸中具有血-睪屏障(BTB)，它可以防止有害物質(zhì)和微生物進(jìn)入生精上皮，從而保證精子的正常產(chǎn)生。但在SARS-CoV-2感染的急性期，相關(guān)炎癥可能會(huì)暫時(shí)影響血-睪屏障的完整性導(dǎo)致其不能阻止病毒的浸潤(rùn)和感染，病毒可通過(guò)存在于生精小管細(xì)胞上的ACE2侵入男性生殖道，從而可能影響精子的發(fā)生[13]。此外，存在于間質(zhì)細(xì)胞上的ACE2也可能影響局部微血管流動(dòng)和通透性，并產(chǎn)生干擾間質(zhì)細(xì)胞作用的炎癥反應(yīng)，從而抑制睪酮的產(chǎn)生[14]。據(jù)了解，SARS-CoV-2感染后還可引起ACE2表達(dá)的增加，并促進(jìn)典型的白細(xì)胞浸潤(rùn)的炎癥反應(yīng)，這也會(huì)影響間質(zhì)和支持細(xì)胞的功能[13]以及血-睪屏障的完整性。此外，更為重要的是，這些炎癥細(xì)胞及其產(chǎn)物可以激活自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致自身免疫性睪丸炎從而損害生精上皮[14]。據(jù)報(bào)道，感染SARS-CoV-2的患者會(huì)出現(xiàn)雄性激素分泌減少，黃體生成素(luteinizinghor-mone，LH)升高的現(xiàn)象。LH的升高會(huì)影響內(nèi)皮細(xì)胞的通透性、微血管的血流量以及導(dǎo)致睪丸中液體積聚，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)[15]。李洪剛等研究分析了新冠肺炎患者的睪丸和附睪組織病理變化，發(fā)現(xiàn)這些組織中均存在水腫、充血、紅細(xì)胞滲出的現(xiàn)象。與正常睪丸組織相比，COVID-19患者睪丸組織間質(zhì)區(qū)域中T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量增加[16]。

(1)與COVID-19相關(guān)的發(fā)熱引起的睪丸損傷

(2)抗病毒藥物對(duì)男性生殖系統(tǒng)的潛在影響

三、COVID-19對(duì)男性健康影響的臨床表現(xiàn)

由于睪丸細(xì)胞均高度表達(dá)ACE2，因此SARS-CoV-2通過(guò)與ACE2受體結(jié)合可直接感染損傷睪丸細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥發(fā)生。中國(guó)一項(xiàng)研究采集了6名死于COVID-19患者睪丸尸檢標(biāo)本并對(duì)其睪丸組織進(jìn)行病理分析，其結(jié)果顯示所有COVID-19患者的睪丸都表存在廣泛的生殖細(xì)胞破壞，基底膜增厚，白細(xì)胞浸潤(rùn)，生精小管中精子數(shù)量極少，甚至沒有精子；免疫組化分

(二)性激素異常

凡是對(duì)睪丸間質(zhì)細(xì)胞或支持細(xì)胞有損傷的都有可能導(dǎo)致生精失敗，從而導(dǎo)致男性不育[21]。T的基礎(chǔ)水平在人群中差異很大；因此，血清T/LH比值可作為評(píng)價(jià)男性性腺功能的指標(biāo)，并間接顯示睪丸的健康狀況[15]。一項(xiàng)研究比較了119名SARS-CoV-2感染的育齡男性和273名年齡匹配的健康男性之間的性相關(guān)激素水平，結(jié)果顯示，雖然COVID-19患者組血清T水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)變化，但與對(duì)照組相比，血清LH水平較高，因此COV-ID-19患者組血清T：LH比值較低[22]。這項(xiàng)研究提供了關(guān)于SARS-CoV-2對(duì)男性性激素存在不利影響的證據(jù)，提醒人們需要更多地關(guān)注SARS-CoV-2感染后康復(fù)的患者，尤其是加強(qiáng)對(duì)育齡男性的性腺功能的評(píng)估[21]。

器質(zhì)性陰莖勃起功能障礙(ErectileDysfunction，ED)的發(fā)病機(jī)制與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。內(nèi)皮細(xì)胞可以通過(guò)多種機(jī)制受到損傷，其中大多數(shù)會(huì)導(dǎo)致組織的氧化應(yīng)激。內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，其產(chǎn)生NO的減少導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞的松弛減少，血液供應(yīng)減少?gòu)亩鴮?dǎo)致ED[23]。

(四)SARS-CoV-2對(duì)精液的影響

四、討論和展望

幸運(yùn)的是，目前對(duì)病毒的了解以及防治方面已經(jīng)有了很大的進(jìn)展。SARS-CoV-2感染引起的睪丸損傷以及睪丸中的氧化應(yīng)激損傷都是存在有力的證據(jù)。據(jù)一項(xiàng)研究所示高劑量的抗氧化劑，如維生素C，已被證明是COVID-19患者的有效治療方法，可緩解全身炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)[31]。此外，由于抗病毒藥物會(huì)對(duì)男性生殖系統(tǒng)帶來(lái)潛在的不良影響，應(yīng)根據(jù)不同的藥物采取不同的防治手段。如利巴韋林對(duì)精子DNA持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間的損害，建議在抗病毒治療后至少8個(gè)月內(nèi)嚴(yán)格避孕[19]。此外，糖皮質(zhì)激素在抑制全身炎癥反應(yīng)的同時(shí)也會(huì)對(duì)男性生殖系統(tǒng)造成損傷，但研究表示短時(shí)間內(nèi)低劑量使用該激素對(duì)生殖系統(tǒng)幾乎沒有影響[19]。