《中國男科學雜志》2022年第5期

一、病毒致病性

二、COVID-19對男性健康影響的發病機制

SARS-CoV-2通過與ACE2受體結合直接感染并損傷細胞。在睪丸中，生精細胞、間質細胞和支持細胞等幾種主要細胞類型均高度表達ACE2mRNA。睪丸中ACE2的高表達使睪丸成為該病毒的潛在靶點，間質細胞和支持細胞表達ACE2，使其成為SARS-CoV-2感染的潛在部位，隨之影響精子的產生。間質細胞主要分泌睪酮(Testosterone，T)來促進體內精子的產生及成熟。支持細胞在睪丸中主要起營養、結構支持和維持免疫的作用。因此，SARS-CoV-2感染后精子的產生和發育可能會受到影響。一項研究表明，一位COVID-19患者中檢測出其生精細胞損傷、間質細胞數量減少及中度淋巴細胞性炎癥[9]。美國一項研究收集了6名死于COVID-19的男性睪丸尸檢標本，通過對標本進行組織病理學檢查發現，6例樣本中有3例樣本的精子受損。在電子顯微鏡下，還觀察到了一名患者的生精小管中存在帶刺的病毒顆粒。對該尸檢患者進行組織形態學分析，發現其生精小管基底膜透明化、增厚并伴有巨噬細胞和淋巴細胞浸潤。此外，對這6個標本進行免疫熒光分析，結果顯示感染SARS-CoV-2的男性，睪丸內ACE2表達量越高，精子受損風險越高[10]。

細胞因子在睪丸功能中起著至關重要的作用，主要調節正常睪丸中精子產生和類固醇含量。病毒感染后細胞因子濃度升高可影響精子的發生以及類固醇的產生[11]。SARS-CoV-2感染睪丸后產生的炎癥反應導致白細胞介素IL-1β、IL-1α、IL-6和腫瘤壞死因子TNF-α上調，誘導炎癥反應產生，干擾精子的發生[12]。正常睪丸中具有血-睪屏障(BTB)，它可以防止有害物質和微生物進入生精上皮，從而保證精子的正常產生。但在SARS-CoV-2感染的急性期，相關炎癥可能會暫時影響血-睪屏障的完整性導致其不能阻止病毒的浸潤和感染，病毒可通過存在于生精小管細胞上的ACE2侵入男性生殖道，從而可能影響精子的發生[13]。此外，存在于間質細胞上的ACE2也可能影響局部微血管流動和通透性，并產生干擾間質細胞作用的炎癥反應，從而抑制睪酮的產生[14]。據了解，SARS-CoV-2感染后還可引起ACE2表達的增加，并促進典型的白細胞浸潤的炎癥反應，這也會影響間質和支持細胞的功能[13]以及血-睪屏障的完整性。此外，更為重要的是，這些炎癥細胞及其產物可以激活自身免疫反應導致自身免疫性睪丸炎從而損害生精上皮[14]。據報道，感染SARS-CoV-2的患者會出現雄性激素分泌減少，黃體生成素(luteinizinghor-mone，LH)升高的現象。LH的升高會影響內皮細胞的通透性、微血管的血流量以及導致睪丸中液體積聚，從而促進炎癥反應[15]。李洪剛等研究分析了新冠肺炎患者的睪丸和附睪組織病理變化，發現這些組織中均存在水腫、充血、紅細胞滲出的現象。與正常睪丸組織相比，COVID-19患者睪丸組織間質區域中T淋巴細胞和巨噬細胞的數量增加[16]。

(1)與COVID-19相關的發熱引起的睪丸損傷

(2)抗病毒藥物對男性生殖系統的潛在影響

三、COVID-19對男性健康影響的臨床表現

由于睪丸細胞均高度表達ACE2，因此SARS-CoV-2通過與ACE2受體結合可直接感染損傷睪丸細胞，導致炎癥發生。中國一項研究采集了6名死于COVID-19患者睪丸尸檢標本并對其睪丸組織進行病理分析，其結果顯示所有COVID-19患者的睪丸都表存在廣泛的生殖細胞破壞，基底膜增厚，白細胞浸潤，生精小管中精子數量極少，甚至沒有精子；免疫組化分

(二)性激素異常

凡是對睪丸間質細胞或支持細胞有損傷的都有可能導致生精失敗，從而導致男性不育[21]。T的基礎水平在人群中差異很大；因此，血清T/LH比值可作為評價男性性腺功能的指標，并間接顯示睪丸的健康狀況[15]。一項研究比較了119名SARS-CoV-2感染的育齡男性和273名年齡匹配的健康男性之間的性相關激素水平，結果顯示，雖然COVID-19患者組血清T水平無統計學變化，但與對照組相比，血清LH水平較高，因此COV-ID-19患者組血清T：LH比值較低[22]。這項研究提供了關于SARS-CoV-2對男性性激素存在不利影響的證據，提醒人們需要更多地關注SARS-CoV-2感染后康復的患者，尤其是加強對育齡男性的性腺功能的評估[21]。

器質性陰莖勃起功能障礙(ErectileDysfunction，ED)的發病機制與內皮功能障礙有關。內皮細胞可以通過多種機制受到損傷，其中大多數會導致組織的氧化應激。內皮細胞損傷時，其產生NO的減少導致平滑肌細胞的松弛減少，血液供應減少從而導致ED[23]。

(四)SARS-CoV-2對精液的影響

四、討論和展望

幸運的是，目前對病毒的了解以及防治方面已經有了很大的進展。SARS-CoV-2感染引起的睪丸損傷以及睪丸中的氧化應激損傷都是存在有力的證據。據一項研究所示高劑量的抗氧化劑，如維生素C，已被證明是COVID-19患者的有效治療方法，可緩解全身炎癥和氧化應激反應[31]。此外，由于抗病毒藥物會對男性生殖系統帶來潛在的不良影響，應根據不同的藥物采取不同的防治手段。如利巴韋林對精子DNA持續長時間的損害，建議在抗病毒治療后至少8個月內嚴格避孕[19]。此外，糖皮質激素在抑制全身炎癥反應的同時也會對男性生殖系統造成損傷，但研究表示短時間內低劑量使用該激素對生殖系統幾乎沒有影響[19]。